Progetti di Ricerca Conclusi

Distrofie Miotoniche

Distrofie Miotoniche: Breve introduzione

Le distrofie miotoniche sono patologie ereditarie a trasmissione autosomica dominante ad espressione multisistemica caratterizzate da una perdita di forza progressiva causata da una degenerazione delle cellule muscolari (distrofia) associata ad una rigidità muscolare con difficoltà nel rilasciamento muscolare (miotonia).

Un aspetto molto importante che caratterizza queste patologie è la compromissione cerebrale nelle diverse forme della DM1 ed in particolare nella forma congenita (CDM).

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RICHIEDI

LA CARTA PER LA VITA

Titolo del progetto

Registro Italiano per le distrofie miotoniche 

Centro di Ricerca

IRCCS Policlinico San Donato

Tipologia di finanziamento

Ministero della Salute

Obiettivi del progetto

Raccogliere informazioni dettagliate relative ai pazienti affetti da Distrofie Miotoniche residenti sul territorio italiano, per creare una fonte globale e unificata di dati anagrafici, genetici, clinici e relativi alla qualità di vita, raccolti ordinatamente e mantenuti costantemente aggiornati.

Risultati del progetto

Il progetto ha coinvolto 18 centri italiani con la raccolta di circa 550 pazienti affetti da DM1 e DM2.

Si è concluso per mancanza del rinnovo dei finanziamenti dal Ministero della Salute e i dati raccolti sono custoditi presso l’IRCCS Policlinico San Donato

Pubblicazioni

  • Clinical aspects, molecular pathomechanisms and management of myotonic dystrophies. Meola G. Acta Myol. 2013;32:154-65. Review.

  • Myotonic Dystrophy type 2: an update on clinical aspects, genetic and pathomolecular mechanism. Meola G and Cardani R. BBA-MOL BASIS DIS. 2015;1852:594-60.

  • Myotonic Dystrophy type 2: An update on clinical aspects, genetic and pathomolecular mechanism. Meola G, Cardani R. J Neuromuscl Disease 2015;2:559-571.

  • Myotonic dystrophy type 2 and modifier genes: an update on clinical and pathomolecular aspects. Meola G, Cardani R. Neurol Sci 2017 Apr;38(4):535-546.

  • Eight years after an international workshop on myotonic dystrophy patient registries: case study of a global collaboration for a rare disease. Wood L, Bassez G, Bleyenheuft C, Campbell C, Cossette L, Jimenez-Moreno AC, Dai Y, Dawkins H, Manera JAD, Dogan C, El Sherif R, Fossati B, Graham C, Hilbert J, Kastreva K, Kimura E, Korngut L, Kostera-Pruszczyk A, Lindberg C, Lindvall B, Luebbe E, Lusakowska A, Mazanec R, Meola G, Orlando L, Takahashi MP, Peric S, Puymirat J, Rakocevic-Stojanovic V, Rodrigues M, Roxburgh R, Schoser B, Segovia S, Shatillo A, Thiele S, Tournev I, van Engelen B, Vohanka S, Lochmüller H. Orphanet J Rare Dis. 2018;13:155.

Titolo del progetto

Caratterizzazione di famiglie e pazienti DM1 e DM2 che presentano fenotipi atipici. 

Centro di Ricerca

IRCCS Policlinico San Donato

Tipologia di finanziamento

FMM con assegni di ricerca

Obiettivi del progetto

Capire in che modo la presenza di fenotipi atipici in famiglie con DM1 e DM2 può modificare la storia naturale della malattia.

Risultati del progetto

E’ stato possibile descrivere per la prima volta la presenza di mutazioni sui canali ionici che portano al peggioramento della miotonia in pazienti DM2 (canale del cloro e del sodio). Per quanto riguarda la DM1, invece, fra le famiglie studiate sono stati evidenziati pazienti che presentavano delle interruzioni nelle sequenze CTG espanse che sembrano modificare il fenotipo classico della DM1. Questi studi hanno contribuito a capire meglio i complessi meccanismi molecolari alla base delle distrofie miotoniche che ad oggi sono ancora sconosciuti.

Pubblicazioni

  • Myotonic dystrophy type 2 and modifier genes: an update on clinical and pathomolecular aspects. Meola G, Cardani R. Neurol Sci. 2017;38(4):535-546.

  • SCN4A mutation as modifying factor of myotonic dystrophy type 2 phenotype. Bugiardini E, Rivolta I, Binda A, Soriano Caminero A, Cirillo F, Cinti A, Giovannoni R, Botta A, Cardani R, Wicklund MP, Meola G. Neuromuscul Disord. 2015;25(4):301-7.

  • SCN4A as modifier gene in patients with myotonic dystrophy type 2. Binda A, Renna LV, Bosè F, Brigonzi E, Botta A, Valaperta R, Fossati B, Rivolta I, Meola G, Cardani R. Sci Rep. 2018;8:11058.

  • Co-segregation of DM2 with a recessive CLCN1 mutation in juvenile onset of myotonic dystrophy type 2. Cardani R, Giagnacovo M, Botta A, Rinaldi F, Morgante A, Udd B, Raheem O, Penttilä S, Suominen T, Renna LV, Sansone V, Bugiardini E, Novelli G, Meola G. J Neurol. 2012;259(10):2090-9.

Titolo del progetto

Studio dei meccanismi molecolari alla base dell’insulino resistenza nelle distrofie miotoniche.

Centro di Ricerca

IRCCS Policlinico San Donato

Tipologia di finanziamento

MDF-Myotonic Dystrophy Foundation con borsa di studio biennale alla dott.ssa LV Renna

Obiettivi del progetto

Studio dei meccanismi molecolari alla base dell’insulino resistenza nelle distrofie miotoniche e identificazione di nuovi biomarcatori che possano essere utilizzati per interventi terapeutici per la cura delle alterazioni metaboliche nei pazienti DM1 e DM2.

Risultati del progetto

Nel primo anno del progetto i risultati ottenuti hanno mostrato per la prima volta che nel muscolo scheletrico dei pazienti DM è presente anche un’alterazione a carico dell’espressione e dell’attivazione di alcune proteine coinvolte nella via di “signalling” dell’insulina, che potrebbe portare ad una minore attivazione della stessa in seguito a stimolazione insulinica.

Nel secondo anno i risultati ottenuti hanno mostrato che la minore attivazione della via di “signalling” dell’insulina rispetto a quanto si osserva nei soggetti sani, porta ad una maggiore espressione di alcuni “atrogeni” muscolo specifici che sono responsabili della degradazione delle proteine. Questa alterazione sembrerebbe contribuire in maniera significativa allo sviluppo di atrofia nei muscoli dei pazienti DM1 e DM2.

Sembrerebbe quindi che l’insulino resistenza abbia un effetto diretto sulle alterazioni muscolari presenti nei pazienti DM, supportando ancora di più l’ipotesi che l’identificazione di nuove terapie che possano curare le alterazioni metaboliche dei pazienti DM possa migliorarne anche la funzionalità muscolare, migliorandone quindi la qualità di vita.

Pubblicazioni

  • Receptor and post-receptor abnormalities contribute to insulin resistance in myotonic dystrophy type 1 and type 2 skeletal muscle. Renna LV, Bosè F, Iachettini S, Fossati B, Saraceno L, Milani V, Colombo R, Meola G, Cardani R. PLoS One 2017;12(9):e0184987.

  • Aberrant insulin receptor expression is associated with insulin resistance and skeletal muscle atrophy in myotonic dystrophies. Renna LV, Bosè F, Brigonzi E, Fossati B, Meola G, Cardani R. PLoS One. 2019 Mar 22;14(3):e0214254.

Titolo del progetto

Studio della troponina T cardiaca (cTnT) nel muscolo scheletrico dei pazienti DM.

Centro di Ricerca

IRCCS Policlinico San Donato

Tipologia di finanziamento

FMM con assegni di ricerca

Obiettivi del progetto

Nel muscolo scheletrico di pazienti DM è presente RNA messaggero codificante per una proteina normalmente espressa nel cuore, la troponina cardiaca T (cTnT).

L’obiettivo del progetto è stato quello di capire il significato biologico della presenza di cTnT nel muscolo scheletrico mettendo in correlazione i livelli di cTnT con il grado di compromissione del muscolo scheletrico e con le complicanze cardiache sviluppate dai pazienti.

Risultati del progetto

L’analisi dei risultati ha mostrato che nel muscolo scheletrico l’alterazione dello splicing alternativo della cTNT è molto più evidente nei pazienti DM1 rispetto ai pazienti DM2. Questa alterazione non sembra essere dovuta ad una diversa compromissione del muscolo scheletrico, che infatti è simile in entrambe le patologie. L’ipotesi è che la maggiore alterazione dello splicing della troponina cardiaca osservata nei pazienti DM1 non sia dipendente dal muscolo scheletrico stesso, ma in generale sembra riflettere la compromissione più severa a livello multisistemico nei pazienti DM1 rispetto ai DM2.

A conferma di questa ipotesi, è stato infatti osservato che l’alterazione dello splicing alternativo della troponina cardiaca  correla significativamente con il parametro cardiaco QRS esclusivamente nei pazienti DM1.

E’ stato osservato che l’alterazione dello splicing alternativo della troponina T cardiaca potrebbe essere utilizzato quale biomarcatore della compromissione sistemica nei pazienti DM1, e potrebbe essere utilizzato nei trial clinici per monitorare i possibili effetti terapeutici nel muscolo scheletrico.

Lo studio è concluso.

Pubblicazioni

  • TNNT2 Missplicing in Skeletal Muscle as a Cardiac Biomarker in Myotonic Dystrophy Type 1 but Not in Myotonic Dystrophy Type 2. Bosè F, Renna LV, Fossati B, Arpa G, Labate V, Milani V, Botta A, Micaglio E, Meola G, Cardani R..Front Neurol. 2019 Sep 27;10:992.

  • High-sensitive cardiac troponin T (hs-cTnT) assay as serum biomarker to predict cardiac risk in myotonic dystrophy: A case-control study.Valaperta R, Gaeta M, Cardani R, Lombardi F, Rampoldi B, De Siena C, Mori F, Fossati B, Gaia P, Ferraro OE, Villani S, Iachettini S, Piccoli M, Cirillo F, Pusineri E, Meola G, Costa E. Clin Chim Acta. 2016;463:122-128.

  • Cardiac involvement in myotonic dystrophy: The role of troponins and N-terminal pro B-type natriuretic peptide. Valaperta R, De Siena C, Cardani R, Lombardia F, Cenko E, Rampoldi B, Fossati B, Brigonzi E, Rigolini R, Gaia P, Meola G, Costa E, Bugiardini R. Atherosclerosis. 2017;267:110-115.

Titolo del progetto

Preparazione al trial clinico per la distrofia miotonica di tipo 1

Centro di Ricerca

IRCCS Policlinico San Donato

Tipologia di finanziamento

FMM con assegni di ricerca

Obiettivi del progetto

In preparazione al Trial clinico per la DM1 è stato necessario mettere a punto metodiche istologiche, biochimiche e biomolecolari su biopsie di muscolo tibiale anteriore di pazienti affetti da DM1. Tale muscolo è risultato essere quello più idoneo per valutare gli effetti di un potenziale farmaco sul muscolo scheletrico di questi pazienti.

Risultati del progetto

E’ stata ottimizzata la tecnica della biopsia ad ago e messo a punto alcune indagini istologiche e biomolecolari su questi piccoli frammenti di muscolo.

Il progetto non è proseguito per l’inefficacia del trial pilota eseguito negli Stati Uniti.

Pubblicazioni

  • Tibialis anterior muscle needle biopsy and sensitive biomolecular methods: a useful tool in myotonic dystrophy type 1. Iachettini S, Valaperta R, Marchesi A, Perfetti A, Cuomo G, Fossati B, Vaienti L, Costa E, Meola G, Cardani R. Eur J Histochem. 2015;26;59(4):2562.

Titolo del progetto

Compromissione cognitiva e psicologica dei pazienti affetti da distrofia miotonica 

Centro di Ricerca

IRCCS Policlinico San Donato

Tipologia di finanziamento

Fondazione Floriani con assegno biennale

Obiettivi del progetto

Sottoporre pazienti affetti da DM ad una valutazione cognitiva e neuropsicologica al fine di meglio conoscere le funzioni cognitive dei pazienti attraverso diversi approcci metodologici tra cui  test oggettivi e strumenti di autovalutazione.

Risultati del progetto

Le valutazioni eseguite su pazienti DM1 hanno indicato l’utilità dello screening neuropsicologico e psicologico e del supporto per questi pazienti e le loro famiglie a causa del legame tra durata della malattia e prestazioni cognitive.

Pubblicazioni

  • Myotonic Dystrophies: State of the Art of New Therapeutic Developments for the CNS. Gourdon G, Meola G. Front Cell Neurosci. 2017;11:101.

  • Neurophychological and psychological functioning aspects in myotonic dystrophy type 1 patients in Italy. Callus E, Bertoldo EG, Beretta M, Boveri S, Cardani R, Fossati B, Brigonzi E, Meola G. Front Neurol, 2018;19:1-17.

Titolo del progetto

Diagnosi della distrofia miotonica di tipo 1 e di tipo 2.

Centro di Ricerca

IRCCS Policlinico San Donato

Tipologia di finanziamento

FMM con assegni di ricerca

Obiettivi del progetto

Messa a punto di metodiche biomolecolari per la diagnosi delle Distrofie Miotoniche e costituzione di una banca dati con le biopsie dei pazienti.

Risultati del progetto

La messa a punto delle metodiche FISH, Myotonic Dystrophy SB kit, Myotonic Dystrophy type 2 kit-FL ha permesso di effettuare diagnosi sempre più precise per la DM1 e la DM2.

Pubblicazioni

  • Development and Validation of a New Molecular Diagnostic Assay for Detection of Myotonic Dystrophy Type 2. Valaperta R, Lombardi F, Cardani R, Fossati B, Brigonzi E, Merli I, Sansone V, Merletti G, Spina E, Meola G, Costa E. Genet Test Mol Biomarkers. 2015;19(12):703-9. 

  • Incidence of amplification failure in DMPK allele due to allelic dropout event in a diagnostic laboratory. De Siena C, Cardani R, Brigonzi E, Bosè F, Fossati B, Meola G, Costa E, Valaperta R. Clin Chim Acta. 2018;484:111-116.

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